疫情三年來，新冠病毒發生了多次變異，六百多種變種和亞變種接連產生。人們曾寄希望于大規模的自然感染，以及疫苗接種以形成廣泛的抗感染保護，但一種被稱為“免疫印記”的過程可能會限制群體免疫的形成。

　　根據1月25日期刊Cell Research發表的一項來自中國多家機構的最新研究，被奧密克戎BA.2突破性感染后，相比于此前接種兩劑滅活疫苗，接種三劑滅活疫苗的感染者對奧密克戎BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體水平反而更低。
研究指出，這可能是因為“抗原原罪”，即“免疫印記”的影響。依據該理論，若此前接觸了新冠原始毒株或對應疫苗，此后又被其他變異株突破性感染，免疫系統會優先激活針對原始毒株的免疫反應，針對新毒株特定抗體的比例隨之下降。
病毒學專家常榮山對“醫學界”分析，這不能簡單總結為“不打疫苗反而更好”，但提示應改進疫苗策略，優先選用含有新變異株的多價新冠疫苗，其中以蛋白片段或mRNA序列設計的疫苗才能降低“免疫印記”對未來變異株的對沖效果，否則現有疫苗的保護效率還將繼續下降。
三針疫苗中和抗體水平更低
本次研究中，來自上海市免疫學研究所、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院等多機構的學者收集了135份BA.2突破性感染者的血清樣本，他們感染于2022年3月至6月上海疫情期間，其中24人未接種過疫苗，其余55人和56人分別接種了兩劑和三劑滅活疫苗。
血清的平均收集時間為突破性感染后9天，在假病毒中和試驗中，三劑滅活疫苗組有更高比例的人具有高水平抗原始毒株中和抗體。但針對奧密克戎突變株，這一比例反而低于兩劑疫苗接種組。
繪制的中和抗體滴度結果類似，三劑疫苗組中針對原始毒株的中和抗體滴度略高于兩劑疫苗組，但針對BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體滴度卻顯著下降。
試驗還發現，同樣是發生BA.2突破性感染，三劑滅活疫苗組中，血清針對原始毒株的中和抗體水平平均是未接種組的2.74倍，但對BA.2、BA.4和BA.5的水平卻沒有顯著差異，分別是0.87、0.95和1.11倍，而兩劑疫苗組則分別為1.6、1.64和1.81倍。
考慮到年齡、感染后的嚴重程度都可能影響中和抗體水平，研究人員對此進行了分析，發現“三劑組”抗奧密克戎中和抗體水平更低，并不是因為該組患者癥狀更為輕微。
“抗原原罪”意味著什么?
這不是國內學者第一次報道有關新冠病毒“抗原原罪”的研究。
去年6月，來自北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)的謝曉亮/曹云龍課題組在《自然》發表研究，發現滅活疫苗接種后再被 BA.1突破性感染，主要引發了原始株疫苗所誘導的記憶B細胞，很難產生特異性針對 BA.1的中和抗體。
類似現象也出現在部分關于mRNA疫苗的小樣本研究中。去年10月，來自美國和以色列的學者分別在預印本平臺發文，對比使用初代mRNA疫苗，用最新含有BA.4/BA.5的雙價mRNA疫苗進行加強后，血清中奧密克戎亞型中和抗體水平的提升，并不如預期的那么高。
“過去與病毒或原始疫苗接觸，似乎會影響、甚至抑制人體對雙價疫苗的反應。”1月12日，《大西洋月刊》發表評論，芝加哥大學免疫學家Katelyn Gostic認為，“抗原原罪”是重復感染的重要原因。
新冠變異株極強的免疫逃逸能力也加劇了“抗原原罪”的影響。“流感病毒同樣存在這種現象，但不同年份流行株的免疫逃逸能力弱于當下的新冠病毒，因此每年微調的流感多價疫苗還能夠起到較好的預防效果。”常榮山對“醫學界”表示。
而根據新冠變異株的抗原圖譜，奧密克戎是目前距離原始毒株最遠的譜系，“更別提反復接種加強針，可能還會出現免疫疲勞現象。”常榮山說，這也是目前新冠疫苗無法有效提供針對性防感染保護的原因之一。
但常榮山同樣強調，“‘抗原原罪’不能簡單理解為，可以不必接種任何不匹配當下毒株的疫苗。”“抗原原罪”意味著宿主免疫系統會帶著初次接觸病毒時所留下的印記，應此難以抵抗發生免疫逃逸的同種病毒新變異株。對于登革熱病毒感染來說，“抗原原罪”是有害的，而對于流感病毒，它可能在某些情況下有所幫助，而在其他情況下可能會阻礙免疫力。
其在新冠病毒中到底造成了多大影響?目前在人體中難以量化研究。但根據各類真實世界數據，新冠病毒還未能進化到能逃離疫苗提供的對重癥、死亡的保護。
在前述研究中，盡管可能出現了“抗原原罪”，但“三劑組”和“兩劑組”感染者病情都較輕，未接種疫苗組則有1/3的人出現了嚴重的臨床癥狀。“短期內接種過新冠疫苗的人，遭遇感染時免疫反應激活得更為迅速，即便存在一定比例的‘印記’，或多或少對新毒株也有一定的交叉保護作用。”常榮山稱。
如何改進疫苗接種策略
“人們現在對新冠病毒有不同的‘免疫印記’反應，這取決于接種了什么疫苗，打了多少劑，以及他們過去感染過什么變種病毒。‘印記’因你生活的地點、接種了什么疫苗而不同，也決定了隨后的免疫反應。”2022年8月23日，倫敦帝國理工學院免疫學和呼吸醫學教授Rosemary Boyton在接受《華盛頓郵報》采訪時表示。
不同的流行毒株、免疫逃逸、免疫疲勞、抗原原罪......目前，學界試圖探索出更為“廣譜”的免疫接種策略，以最大程度適用于復雜的新冠感染情況。
對于國內來說，由于本輪全國疫情感染高峰剛過去不久，曹云龍此前在接受《人物》采訪時稱，對于已經感染并康復的人士，短期內無需接種疫苗加強針。常榮山則認為，這一間隔大概在3-4個月左右。
“對于此前已經接種過滅活疫苗的人，后續不建議再使用相同疫苗進行接種。”常榮山說，“相比于再次接種‘全病毒’疫苗，即便依舊是原始型疫苗，通過異源加強，并使用以‘抗原片段’為主的亞單位疫苗，能抵消部分‘免疫印記’帶來的負面效應。”
從長遠來看，多價新冠疫苗是更好的選擇。包括滅活疫苗、重組蛋白疫苗、mRNA疫苗在內，多款國產含有奧密克戎毒株的多價新冠疫苗臨床試驗正在積極推動之中。
在海外，1月26日，美國FDA專家咨詢委員會以21:0全票通過了更新新冠疫苗接種方案的提案，疫苗接種計劃將被最大程度簡化，無論是初級接種還是加強針，二價奧密克戎/原始毒株mRNA新冠疫苗都將徹底取代原始型疫苗。
根據1月25日《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)發表的超600萬人研究，相比用單價原始型疫苗進行加強，二價mRNA疫苗對防住院和重癥的保護效力提升了36.9%。
與此同時，委員會對未來疫苗中是否還要加入原始毒株組分進行了討論，但尚未有確切證據給出定論。
常榮山支持加入原始毒株。“目前我們無法精確預測未來毒株的變異趨勢，由于‘免疫印記’的存在，原始毒株“相對穩定”的保守抗原，比如N蛋白，能夠提升覆蓋不同毒株的廣譜抗性，而奧密克戎組分則提供更強的特異性體液中和抗體。”
此外，在研發更為“通用型”的新冠疫苗上，前述論文指出，未來規劃疫苗策略時應謹慎對待“免疫印記”，針對新冠病毒S蛋白S2亞基保守融合肽的疫苗，有望將成為未來研究的重要方向。